CINECA IRIS Institutional Research Information System

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Scopo. L’endotelio svolge un ruolo determinante nel mantenimento della funzione ed integrità della parete vascolare attraverso la produzione di so- stanze vasoattive. L’ossido nitrico (NO) rappresenta il mediatore principale dell’azione vasodilatante (vasodilatazione endotelio-dipendente). L’NO è sin- tetizzato dall’enzima ossido nitrico sintetasi (NOS), di cui si conoscono tre principali isoforme: la NOS constitutiva (eNOS), la NOS neuronale (nNOS) e la NOS inducibile (iNOS). In presenza di fattori di rischio cardiovascolare aterosclerotico, l’endotelio può generare stress ossidativo determinando una ridotta biodisponibilità di NO. L’invecchiamento e l’ipotiroidismo (HT) si associano entrambi ad una compromissione della vasodilatazione endote- lio-dipendente (ED). Scopo del nostro studio è stato quello di valutare, in un modello sperimentale animale, la possibile interazione tra invecchiamento ed ipotiroidismo nel determinismo della disfunzione endoteliale. Abbiamo, inoltre, indagato se la disfunzione endoteliale si associ ad una variazione dell’espressione delle isoforme di NOS ed il possibile ruolo patogenetico dello stress ossidativo. Materiali e metodi. 48 ratti Wistar maschi di 12 settimane, mantenuti a dieta standard, sono stati randomizzati a trattamento con metimazolo (n = 24; 0,003%, disciolto in acqua) o placebo. I ratti venivano sacrificati dopo 4, 8 e 16 settimane di trattamento per lo studio della reattività vascolare dell’arteria mesenterica. La vasodilatazione ED e la biodisponibilità di NO venivano valutate mediante infusione di acetilcolina (Ach) in presenza o meno di antagonisti endoteliali [NG-monometil-L-Arginina (L-NMMA), ini- bitore della NOS e 5-metilisotiourea (SMT), inibitore specifico della iNOS]. Lo stress ossidativo veniva valutato mediante infusione di vitamina C come antiossidante. L’espressione genica di eNOS ed iNOS veniva quantificata mediante RT-PCR. Risultati. Nei ratti ipotiroidei (HT), la biodisponibilità di NO e la vasodila- tazione ED iniziavano a declinare all’8° settimana, peggiorando alla 16°; al contrario, nei ratti eutiroidei la disfunzione endoteliale era evidente solo alla 16° settimana. La vitamina C normalizzava la risposta all’Ach in entrambi i gruppi (Tabella I). Inoltre, sia la vasodilatazione ED che l’effetto inibitorio della L-NMMA erano ripristinati dall’infusione di SMT, sottolineando il ruolo svolto dalla iNOS. La vasodilatazione endotelio-indipendente, valutata come curva dose-risposta al nitroprussiato risultava invariata in entrambi i gruppi ad ogni tempo di osservazione. A 16 settimane, abbiamo osservato un incremento significativo dell’espres- sione del gene iNOS nei ratti HT rispetto ai controlli (7,772 ± 1,180 vs. 0,362 ± 0,002, p = 0,001). Al contrario, i livelli di espressione di eNOS non si modificavano significativamente durante tutto il periodo di osservazione in entrambi i gruppi. Conclusione. Nell’insieme questi dati dimostrano che l’ipotiroidismo (lie- ve/moderato) anticipa ed aggrava la disfunzione endoteliale caratteristica dell’invecchiamento. L’incremento dell’espressione locale di iNOS potrebbe svolgere un ruolo patogenetico importante attraverso l’induzione di stress ossidativo, determinando a sua volta una ridotta biodisponibilità di NO.

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