Gli aspetti endocrinochirurgici della malattia di von Hippel-Lindau

La malattia di von Hippel - Lindau (MvHL) è una rara malattia neoplastica multisistemica a trasmissione autosomica dominante ad alta penetranza ma variabile espressività(3). E’ dovuta ad una mutazione puntiforme dell’anti-oncogene VHL, sito sul braccio corto del cromosoma 3. Le lesioni classiche e ben riconosciute della sindrome sono gli emangioblastomi a carico della retina e del cervelletto, ma i soggetti affetti possono sviluppare anche lesioni viscerali che talora rappresentano le sole espressioni della malattia: in questi casi la diagnosi clinica diventa oltremodo difficoltosa. Due delle lesioni viscerali facenti parte della sindrome sono di interesse endocrino-chirurgico: il feocromocitoma ed i tumori del pancreas endocrino. Chiunque si trovi di fronte ad uno di questi tumori dovrebbe sempre includere nel processo diagnostico l’ipotesi di una MvHL. La diagnosi di questa malattia implica un notevole beneficio per i pazienti, ma anche per i loro consanguinei. Riportiamo qui la nostra esperienza con i membri, appartenenti a due famiglie non correlate, affetti da questa sindrome ereditaria, illustrando le difficoltà diagnostiche e terapeutiche che si incontrano nella loro gestione. SOGGETTI e METODI Presentiamo in questo studio 2 famiglie distinte e non correlate, in ciascuna delle quali sono presenti individui affetti dalla associazione feocromocitoma - tumore a cellule insulari del pancreas (TCIP). Lo screening clinico sia dei pazienti che dei familiari consenzienti non ha mai rilevato la presenza di altre lesioni delle MEN “classiche”, mentre la diagnosi di MvHL è stata sospettata solo in seguito alla comparsa di altre lesioni caratteristiche di questa sindrome, ed è stata infine recentemente documentata con l’analisi genetica. All’epoca della osservazione delle prime due pazienti il feocromocitoma veniva ricercato tramite il dosaggio delle catecolamine e dei loro derivati metossilati nelle urine delle 24 ore e tramite una TAC addominale. Le altre manifestazioni di MEN 2 venivano escluse tramite il dosaggio della calcitonina (CT) basale e dopo stimolo con pentagastrina, il dosaggio della calcemia e del paratormone, ed una ecografia tiroidea. La MEN 1 veniva esclusa tramite il dosaggio di una batteria di ormoni gastroenteropancreatici (GEP), una di ormoni ipofisari, una TAC cerebrale. Le altre lesioni della MvHL venivano ricercate con un esame del fondo ottico, una TAC cerebrale ed una addominale. A partire dal 1990 la ricerca delle lesioni vascolari della MvHL è stata effettuata con RMN. Nel 1995 la disponibilità del test genetico per la ricerca di alterazioni del gene VHL ci ha permesso di avere una diagnosi sicura e di effettuare uno screening familiare più efficace. L’analisi genetica è stata effettuata previa la sequenziazione del gene VHL nel propositus. In seguito l’alterazione rilevata è stata cercata nei consanguinei consenzienti ed è stata documentata anche negli altri pazienti. In caso di ricerca negativa (status di non-portatore) veniva effettuato un secondo controllo a distanza di 2 mesi. RISULTATI DESCRIZIONE DEI CASI - CASO A I-1 - FF, femmina bianca, gitana, nel 1979, all’età di 25 anni, presentò una sindrome caratterizzata da HTA parossistica associata a vampate di calore, ipersudorazione, cefalea. Le catecolamine plasmatiche ed urinarie erano elevate, ed una angiografia evidenziò una massa surrenalica destra. L’anamnesi familiare era muta; l’anamnesi personale comprendeva un trauma oculare destro a 10 anni con rilievo occasionale di un angioma retinico sinistro; una sindrome dolorosa digestiva a 15 anni con comparsa di coliche biliari; fu praticata una laparotomia esplorativa che si concluse con l’asportazione di un tumore neuroendocrino del peduncolo epatico comprimente la VBP. Formulammo una diagnosi preoperatoria di feocromocitoma in sospetta poliendocrinopatia non meglio precisabile (la ricerca di altre lesioni tipiche della MEN 2 risultò negativa, la ricerca di lesioni da MvHL confermò solo l’angiomatosi retinica sinistra, in seguito trattata con fotocoagulazione). Sottoponemmo la paziente a laparotomia con surrenectomia destra ed enucleoresezione di un nodulo della testa del pancreas rilevato durante un’accurata esplorazione addominale. L’esame istologico documentò un feocromocitoma di 3.5 cm ed un TCIP di 1 cm. In seguito le catecolamine si normalizzarono; calcitonina, calcio e paratormone ematici continuarono a risultare nella norma. La ricerca di lesioni tipiche di MEN 1 risultò negativa. Uno screening clinico nei familiari consenzienti alla ricerca di tumori catecolamino-secernenti e di altre lesioni facenti parte delle sindromi familiari sospettate risultò negativa. I successivi controlli annuali rivelarono una recidiva di tumore catecolamino-secernente nel 1982, all’età di 28 anni. Una TAC mise in evidenza una neoformazione surrenalica sinistra per cui la paziente venne sottoposta a surrenalectomia sinistra (referto istologico: feocromocitoma). In seguito i controlli ormonali e strumentali, ormai mirati solo alle lesioni della MvHL, sono risultati nella norma. CASO A II-1 - SS, femmina gitana (figlia di FF). Gli screening effettuati a partire dal 1985 alla ricerca di feocromocitoma, TCIP, altre lesioni da MEN classiche e da MvHL risultarono negativi fino al 1991; a quell’epoca, all’età di 16 anni, essa manifestò una sindrome caratterizzata da malessere generale. Le catecolamine plasmatiche ed i metaboliti urinari risultarono leggermente elevati, ed una TAC addome evidenziò lesioni surrenaliche bilaterali. Il dosaggio degli ormoni GEP, del 5-HIAA, il bilancio ormonale tiroideo, paratiroideo, cortico-surrenalico, ipofisario risultarono nella norma. Un esame del fundus oculi ed una TAC cerebrale non rilevarono alcuna anomalia. La paziente rifiutò l’intervento fino all’età di 20 anni, quando fu sottoposta a surrenectomia bilaterale (istologia: feocromocitomi multipli destri di 1.5 e 1.7 cm, e feocromocitoma sinistro di 1.5 cm) ed a enucleoresezione di neoplasia pancreatica rilevata alla palpazione intraoperatoria (istologia: tumore a cellule insulari del pancreas di 1 cm). I controlli successivi hanno dimostrato assenza di recidiva di tumore catecolamino - secernente e assenza delle altre lesioni facenti parte sia delle MEN che della VHL. CASO B I-1 - RDP, femmina di origine siciliana (Italia). Nel 1982 (42 anni) presentò HTA parossistica resistente ai farmaci. Il livello delle catecolamine urinarie risultò elevato; una ecografia ed una TAC evidenziarono una massa surrenalica destra di 4 x 3.5 cm. L’anamnesi familiare e la personale risultarono negative. Lo screening delle lesioni associate a MEN 2 risultò negativo. La paziente venne sottoposta a surrenectomia destra (istologia: feocromocitoma di 4 cm.) e l’esplorazione manuale del pancreas rivelò un nodulo sulla faccia posteriore della testa dell’organo che fu enucleoresecato (istologia: TCIP di 2.5 cm.). Venne allora organizzato uno screening clinico dei familiari prossimi alla ricerca di feocromocitoma e MEN 1 e 2, che risultò negativo. I successivi controlli annuali sulla paziente risultarono negativi fino al 1995, quando una TAC addominale rilevò una masserella paraortica sinistra di 1 cm. Il bilancio degli ormoni surrenalici, tiroidei, GEP e paratiroideo era nella norma. La scintigrafia all’octreotide risultò negativa. L’esame del fondo oculare e la TAC cerebrale risultarono nella norma. La paziente venne sottoposta a laparotomia con asportazione del nodulo (istologia: paraganglioma di 1.2 x 0.7 cm). CASO B II-1 - CDP, femmina bianca (figlia di RDP). Data l’anamnesi familiare, dall’età di 15 anni aveva iniziato degli screening periodici per MEN 2 ed 1, risultati negativi. Nel 1988 (età di 21 anni) presentò HTA parossistica associata a palpitazioni ed astenia. Le indagini seguenti evidenziarono un feocromocitoma del surrene destro che venne asportato. L’esplorazione degli altri organi addominali risultò negativa. I successivi controlli risultarono negativi, ma nel 1991 (24 anni) presentò una sindrome acuta data da disestesia e perdita di forza dell’arto superiore sinistro, ipoestesia del piede sinistro. Le indagini conseguenti videnziarono una neoformazione cerebellare che venne asportata (istologia: emangioblastoma). Fu così posta una diagnosi clinica formale di sindrome VHL. La ricerca di altre lesioni risultò negativa (esame del fundus, RMN midollare). Nel 1995 ebbe un aborto spontaneo. La paziente era asintomatica, con valori delle catecolamine urinarie prossimi ai limiti superiori della norma. Una RMN addominale rilevò una massa surrenalica sinistra di 2 cm. La paziente fu sottoposta a surrenectomia sinistra (istologia feocromocitoma di 2 cm.) mentre era entrata nel 1° trimestre di una nuova gravidanza. I controlli successivi hanno confermato la guarigione clinica, e la paziente ha espletato con successo il parto nell’agosto 1996. RISULTATI DEGLI SCREENING CLINICI NEI CONSANGUINEI - FAMIGLIA A: dei genitori di A I-1 sappiamo solo che il padre è deceduto in giovane età a seguito di un incidente automobilistico, mentre la madre è deceduta intorno ai 67 anni per cause non meglio precisate. Dei germani, l’anamnesi è negativa per tutti; tre di essi hanno accettato anche uno screening clinico e strumentale per MEN classiche e MvHL che sono risultati negativi; e due sono stati sottoposti a ricerca dell’alterazione del nucleotide 695 e sono risultati non portatori. I soggetti della seconda generazione riferiscono apparente buona salute ma hanno finora rifiutato qualsiasi investigazione. Un soggetto della terza generazione è stato sottoposto ad analisi genetica, risultanta negativa. FAMIGLIA B: i genitori di B I-1 non avrebbero dati anamnestici rilevanti. Uno dei suoi 7 germani è deceduto all’età di 2 anni per cause imprecisate. I suoi figli sono stati sottoposti a screening clinico prima e genetico poi, risultando indenni dall’alterazione RISULTATI DELL’ANALISI GENETICA - Nella famiglia A (casi 1 e 2) è stata osservata una alterazione del nucleotide 695 (localizzato sull’esone 3 del gene VHL) con sostituzione G  A. Nella famiglia B (casi 3 e 4) è stata rilevata una alterazione del nucleotide 713 (esone 3) con sostituzione G  A. DISCUSSIONE Nel 1979 ci trovammo di fronte ad una paziente con diagnosi preoperatoria di feocromocitoma destro in paziente con anamnesi di angioma retinico e pregresso tumore neuroendocrino non funzionante. Dopo il depistaggio di altre lesioni tipiche di sindromi poliendocrine familiari o di MvHL e dopo l’intervento, si aggiungeva al quadro un ulteriore TCIP non funzionante: data la ricchezza e il tipo di lesioni trovate, sospettammo di trovarci di fronte al propositus di una sindrome familiare pur in presenza di una anamnesi familiare muta. Le ipotesi plausibili erano: associazione familiare feocromocitoma - tumore a cellule insulari del pancreas (AFFTP)(1) , MEN mista data dalla sovrapposizione dei tipi 1 e 2, una MEN classica, o una MvHL(2) ad espressione pervalentemente endocrina Le indagini cliniche effettuate sulla paziente e l’approfondimento dello studio dei consanguinei non apportarono alcun elemento aggiuntivo. Il rilievo ed il trattamento, tre anni più tardi, di un feocromocitoma controlaterale rafforzò il sospetto di sindrome poliendocrina ereditaria ma non permise una precisazione diagnostica. In concomitanza con la recidiva di feocromocitoma in A I-1 ci trovammo a trattare un caso sorprendentemente analogo (caso B I-1). Anche qui la storia familiare era apparentemente muta e le indagini volte a rilevare una MEN 1 o 2 risultarono negative. Se ci trovavamo di fronte ad una sindrome familiare, essa era strettamente analoga a quella descritta da Aidan Carney nel 1980(1). Una svolta al nostro dilemma arrivò nel 1991, circa un decennio dopo l’esordio clinico dei primi casi. In entrambe le famiglie rilevammo nuove lesioni in soggetti precedentemente non affetti. Ciò sostanziò il carattere familiare della malattia in entrambe le progenie. Inoltre, la comparsa nel caso B II-1 di un emangioblastoma cerebellare ci impose di riconsiderare la diagnosi di MvHL anche nella famiglia B. La MvHL è una rara malattia neoplastica multisistemica ereditaria trasmessa in modo autosomico dominante ad alta penetranza ma variabile espressività(3). Essa è dovuta alla alterazione del gene VHL localizzato sul braccio corto del cromosoma 3 (4,5) ed è caratterizzata da: emangioblastomi della retina (circa 60% dei casi) e del SNC (circa 60% di casi, interessanti pricipalmente il cervelletto), carcinomi a cellule renali (circa 25% dei casi), cisti renali (circa 25% dei casi), cisti pancreatiche (circa 15% dei casi), feocromocitomi (circa 20% dei casi), cisti dell’epididimo (circa 15% dei casi), e TCIP e tumori del sacco endolinfatico in una minima percentuale (6,7). Le difficoltà diagnostiche legate alla MvHL sono legate, oltrechè alla sua rarità, alla variabile espressione fenotipica registrata sia tra diverse famiglie che all’interno di una stessa famiglia, per cui certe famiglie possono presentare individui portatori solo di una o più lesioni viscerali(8,9). Nel complesso la MvHL è stata classificata in base al fenotipo in: tipo 1 (senza feocromocitoma) e tipo 2 (con feocromocitoma, distinta in 2 A: feo + TCIP + EAB della retina e del SNC; e 2 B: feo + EAB della retina e del SNC+ RCC + lesioni pancreatiche) (8). Nello stesso tempo è stato evidenziato come diverse famiglie considerate affette da feocromocitoma familiare o MEN 2 a espressione atipica siano in realtà affette da MvHL(10-17). La disponibilità dell’analisi del gene VHL ai fini diagnostici a partire dal 1996 ci ha consentito di confermare inequivocabilmente la diagnosi di MvHL in entrambe le famiglie, di programmare in modo razionale la gestione dei pazienti, di riservare lo screening e la consulenza della progenie solo ai portatori della alterazione genetica, e di rassicurare i non-portatori. Le alterazioni rilevate sul gene VHL delle due nostre famiglie sono distinte. La alterazione del nucleotide 695 (famiglia A) è apparentemente presente solo nella nostra famiglia A, mentre la alterazione del nucleotide 713 (famiglia B) è già stata riportata quale un "hot spot" patologico in una serie di famiglie inglesi affette da MvHL tipo 2 (con feocromocitoma)(18) . L’altissima espressione di feocromocitoma in alcune famiglie MvHL ed il fatto che esso possa rappresentare sia la manifestazione d’esordio della malattia che la sua unica manifestazione sono ormai concetti dimostrati(10-17). Al contrario l’alta espressione dei TCIP nelle nostre famiglie resta un fenomeno apparentemente molto raro(6, 8, 19-27). Ciò è interpretabile con il difficile rilievo di tali lesioni che sono in genere clinicamente silenti e di piccole dimensioni; in alternativa le nostre famiglie possono rappresentare un fenotipo effettivamente molto particolare di MvHL, con una alta espressività di TCIP. CONCLUSIONI Di fronte ad un feocromocitoma, pur se apparentemente sporadico, bisogna sempre includere nella diagnosi differenziale un MvHL. In caso di feocromocitoma multiplo / familiare è forse opportuno escludere formalmente la malattia tramite analisi genetica. In caso di una MvHL tipo 2, è opportuno valutare minuziosamente il pancreas alla ricerca di TCIP (ecografia endoscopica; ecografia intraoperatoria o palpazione manuale dopo mobilizzazione adeguata).