Nuovi sviluppi dell’ipotesi serotoninergica della depressione: shunt del triptofano

RIASSUNTO. A partire dalla fine degli anni Sessanta, il deficit di serotonina, ampiamente dimostrato nella depressione maggiore, fu messo in relazione con un aumento dell’attività dell’enzima triptofano-pirrolasi epatica stimolato dall’eccesso di corticosteroidi circolanti, che avrebbe deviato il metabolismo del triptofano dalla produzione di serotonina verso quella della chinurenina. La scoperta che la chinurenina provocava diversi effetti a livello del sistema nervoso centrale suggerì che una up-regulation della via che dal triptofano porta alla chinurenina determinava non solo un deficit di serotonina, ma poteva essere implicata nello sviluppo di ansia, sintomi psicotici e deterioramento cognitivo associati alla depressione. Questa review si propone di passare in rassegna i vari fattori ormonali e genetici che regolano il metabolismo del triptofano lungo la via della chinurenina, e di evidenziare come tale via metabolica possa essere coinvolta nell’eziopatogenesi della depressione. Gli enzimi limitanti la formazione di chinurenina sono due: la triptofano 2,3-diossigenasi (TDO), attivata dagli ormoni dello stress, e l’indolammina 2,3-diossigenasi (IDO), attivata da citochine pro-infiammatorie. L’aumentata espressione dei geni che producono citochine pro-infiammatorie (interferone-gamma e fattore di necrosi tumorale alfa) potrebbe determinare una predisposizione genetica a sviluppare la depressione mediante una up-regulation della via della IDO, mentre gli stressor ambientali attivano la via ormonale della TDO. Si potrebbe quindi ipotizzare che la via della triptofano-chinurenina rappresenti uno dei principali punti di incontro dell’interazione tra fattori genetici e ambientali coinvolti nella fisiopatologia della depressione e anche un nuovo target per strategie terapeutiche innovative.