Genetically elevated high-density lipoprotein cholesterol through the cholesteryl ester transfer protein gene does not associate with risk of Alzheimer's disease

Peloso, Gina M.; van der Lee, Sven J.; Sims, R.; van der Lee, S. J.; Naj, A. C.; Bellenguez, C.; Badarinarayan, N.; Jakobsdottir, J.; Kunkle, B. W.; Boland, A.; Raybould, R.; Bis, J. C.; Martin, E. R.; Grenier-Boley, B.; Heilmann-Heimbach, S.; Chouraki, V.; Kuzma, A. B.; Sleegers, K.; Vronskaya, M.; Ruiz, A.; Graham, R. R.; Olaso, R.; Hoffmann, P.; Grove, M. L.; Vardarajan, B. N.; Hiltunen, M.; Nöthen, M. M.; White, C. C.; Hamilton-Nelson, K. L.; Epelbaum, J.; Maier, W.; Choi, S. H.; Beecham, G. W.; Dulary, C.; Herms, S.; Smith, A. V.; Funk, C. C.; Derbois, Null; Forstner, A. J.; Ahmad, S.; Li, H.; Bacq, D.; Harold, D.; Satizabal, C. L.; Valladares, O.; Squassina, A.; Thomas, R.; Brody, J. A.; Qu, L.; Sánchez-Juan, P.; Morgan, T.; Wolters, F. J.; Zhao, Y.; Garcia, F. S.; Denning, N.; Fornage, M.; Malamon, J.; Naranjo, M. C. D.; Majounie, E.; Mosley, T. H.; Dombroski, B.; Wallon, D.; Lupton, M. K.; Dupuis, J.; Whitehead, P.; Fratiglioni, L.; Medway, C.; Jian, X.; Mukherjee, S.; Keller, L.; Brown, K.; Lin, H.; Cantwell, L. B.; Panza, F.; Mcguinness, B.; Moreno-Grau, S.; Burgess, J. D.; Solfrizzi, V.; Proitsi, P.; Adams, H. H.; Allen, M.; Seripa, D.; Pastor, P.; Cupples, L. A.; Price, N. D.; Hannequin, D.; Frank-García, A.; Levy, D.; Chakrabarty, P.; Caffarra, P.; Giegling, I.; Beiser, A. S.; Giedraitis, V.; Hampel, H.; Garcia, M. E.; Wang, X.; Lannfelt, L.; Mecocci, P.; Eiriksdottir, G.; Crane, P. K.; Pasquier, F.; Boccardi, V.; Henández, I.; Barber, R. C.; Scherer, M.; Tarraga, L.; Adams, P. M.; Leber, M.; Chen, Y.; Albert, M. S.; Riedel-Heller, S.; Emilsson, V.; Beekly, D.; Braae, A.; Schmidt, R.; Blacker, D.; Masullo, C.; Schmidt, H.; Doody, R. S.; Spalletta, G.; Longstreth, W. T.; Fairchild, T. J.; Bossù, P.; Lopez, O. L.; Frosch, M. P.; Sacchinelli, E.; Ghetti, B.; Yang, Q.; Huebinger, R. M.; Jessen, F.; Li, S.; Kamboh, M. I.; Morris, J.; Sotolongo-Grau, O.; Katz, M. J.; Corcoran, C.; Dunstan, M.; Braddel, A.; Thomas, C.; Meggy, A.; Marshall, R.; Gerrish, A.; Chapman, J.; Aguilar, M.; Taylor, S.; Hill, M.; Fairén, M. D.; Hodges, A.; Vellas, B.; Soininen, H.; Kloszewska, I.; Daniilidou, M.; Uphill, J.; Patel, Y.; Hughes, J. T.; Lord, J.; Turton, J.; Hartmann, A. M.; Cecchetti, R.; Fenoglio, C.; Serpente, M.; Arcaro, M.; Caltagirone, C.; Orfei, M. D.; Ciaramella, A.; Pichler, S.; Mayhaus, M.; Gu, W.; Lleó, A.; Fortea, J.; Blesa, R.; Barber, I. S.; Brookes, K.; Cupidi, C.; Maletta, R. G.; Carrell, D.; Sorbi, S.; Moebus, S.; Urbano, M.; Pilotto, A.; Kornhuber, J.; Bosco, P.; Todd, S.; Craig, D.; Johnston, J.; Gill, M.; Lawlor, B.; Lynch, A.; Fox, N. C.; Hardy, J.; Albin, R. L.; Apostolova, L. G.; Arnold, S. E.; Asthana, S.; Atwood, C. S.; Baldwin, C. T.; Barnes, L. L.; Barral, S.; Beach, T. G.; Becker, J. T.; Bigio, E. H.; Bird, T. D.; Boeve, B. F.; Bowen, J. D.; Boxer, A.; Burke, J. R.; Burns, J. M.; Buxbaum, J. D.; Cairns, N. J.; Cao, C.; Carlson, C. S.; Carlsson, C. M.; Carney, R. M.; Carrasquillo, M. M.; Carroll, S. L.; Diaz, C. C.; Chui, H. C.; Clark, D. G.; Cribbs, D. H.; Crocco, E. A.; Decarli, C.; Dick, M.; Duara, R.; Evans, D. A.; Faber, K. M.; Fallon, K. B.; Fardo, D. W.; Farlow, M. R.; Ferris, S.; Foroud, T. M.; Galasko, D. R.; Gearing, M.; Geschwind, D. H.; Gilbert, J. R.; Graff-Radford, N. R.; Green, R. C.; Growdon, J. H.; Hamilton, R. L.; Harrell, L. E.; Honig, L. S.; Huentelman, M. J.; Hulette, C. M.; Hyman, B. T.; Jarvik, G. P.; Abner, E.; Jin, L. W.; Jun, G.; Karydas, A.; Kaye, J. A.; Kim, R.; Kowall, N. W.; Kramer, J. H.; Laferla, F. M.; Lah, J. J.; Leverenz, J. B.; Levey, A. I.; Li, G.; Lieberman, A. P.; Lunetta, K. L.; Lyketsos, C. G.; Marson, D. C.; Martiniuk, F.; Mash, D. C.; Masliah, E.; Mccormick, W. C.; Mccurry, S. M.; Mcdavid, A. N.; Mckee, A. C.; Mesulam, M.; Miller, B. L.; Miller, C. A.; Miller, J. W.; Morris, J. C.; Murrell, J. R.; Myers, A. J.; O'Bryant, S.; Olichney, J. M.; Pankratz, V. S.; Parisi, J. E.; Paulson, H. L.; Perry, W.; Peskind, E.; Pierce, A.; Poon, W. W.; Potter, H.; Quinn, J. F.; Raj, A.; Raskind, M.; Reisberg, B.; Reitz, C.; Ringman, J. M.; Roberson, E. D.; Rogaeva, E.; Rosen, H. J.; Rosenberg, R. N.; Sager, M. A.; Saykin, A. J.; Schneider, J. A.; Schneider, L. S.; Seeley, W. W.; Smith, A. G.; Sonnen, J. A.; Spina, S.; Stern, R. A.; Swerdlow, R. H.; Tanzi, R. E.; Thornton-Wells, T. A.; Trojanowski, J. Q.; Troncoso, J. C.; Van Deerlin, V. M.; Van Eldik, L. J.; Vinters, H. V.; Vonsattel, J. P.; Weintraub, S.; Welsh-Bohmer, K. A.; Wilhelmsen, K. C.; Williamson, J.; Wingo, T. S.; Woltjer, R. L.; Wright, C. B.; C. E., Yu; Yu, L.; Garzia, F.; Golamaully, F.; Septier, G.; Engelborghs, S.; Vandenberghe, R.; De Deyn, P. P.; Fernadez, C. M.; Benito, Y. A.; Thonberg, H.; Forsell, C.; Lilius, L.; Kinhult-Stählbom, A.; Kilander, L.; Brundin, R.; Concari, L.; Helisalmi, S.; Koivisto, A. M.; Haapasalo, A.; Dermecourt, V.; Fievet, N.; Hanon, O.; Dufouil, C.; Brice, A.; Ritchie, K.; Dubois, B.; Himali, J. J.; Keene, C. D.; Tschanz, J.; Fitzpatrick, A. L.; Kukull, W. A.; Norton, M.; Aspelund, T.; Larson, E. B.; Munger, R.; Rotter, J. I.; Lipton, R. B.; Bullido, M. J.; Hofman, A.; Montine, T. J.; Coto, E.; Boerwinkle, E.; Petersen, R. C.; Alvarez, V.; Rivadeneira, F.; Reiman, E. M.; Gallo, M.; O'Donnell, C. J.; Reisch, J. S.; Bruni, A. C.; Royall, D. R.; Dichgans, M.; Sano, M.; Galimberti, D.; St George-Hyslop, P.; Scarpini, E.; Tsuang, D. W.; Mancuso, M.; Bonuccelli, U.; Winslow, A. R.; Daniele, A.; C. K., Wu; Peters, O.; Nacmias, B.; Riemenschneider, M.; Heun, R.; Brayne, C.; Rubinsztein, D. C.; Bras, J.; Guerreiro, R.; Al-Chalabi, A.; Shaw, C. E.; Collinge, J.; Mann, D.; Tsolaki, M.; Clarimón, J.; Sussams, R.; Lovestone, S.; O'Donovan, M. C.; Owen, M. J.; Behrens, T. W.; Mead, S.; Goate, A. M.; Uitterlinden, A. G.; Holmes, C.; Cruchaga, C.; Ingelsson, M.; Bennett, D. A.; Powell, J.; Golde, T. E.; Graff, C.; De Jager, P. L.; Morgan, K.; Ertekin-Taner, N.; Combarros, O.; Psaty, B. M.; Passmore, P.; Younkin, S. G.; Berr, C.; Gudnason, V.; Rujescu, D.; Dickson, D. W.; Dartigues, J. F.; Destefano, A. L.; Ortega-Cubero, S.; Hakonarson, H.; Campion, D.; Boada, M.; Kauwe, J. K.; Farrer, L. A.; Van Broeckhoven, C.; Ikram, M. A.; Jones, L.; Haines, J. L.; Tzourio, C.; Launer, L. J.; Escott-Price, V.; Mayeux, R.; Deleuze, J. F.; Amin, N.; Holmans, P. A.; Pericak-Vance, M. A.; Amouyel, P.; van Duijn, C. M.; Ramirez, A.; Wang, L. S.; Lambert, J. C.; Seshadri, S.; Williams, J.; Schellenberg, G. D.; Destefano, Anita L.; Seshardi, Sudha

doi:10.1016/j.dadm.2018.08.008

Introduction: There is conflicting evidence whether high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) is a risk factor for Alzheimer's disease (AD) and dementia. Genetic variation in the cholesteryl ester transfer protein (CETP) locus is associated with altered HDL-C. We aimed to assess AD risk by genetically predicted HDL-C. Methods: Ten single nucleotide polymorphisms within the CETP locus predicting HDL-C were applied to the International Genomics of Alzheimer's Project (IGAP) exome chip stage 1 results in up 16,097 late onset AD cases and 18,077 cognitively normal elderly controls. We performed instrumental variables analysis using inverse variance weighting, weighted median, and MR-Egger. Results: Based on 10 single nucleotide polymorphisms distinctly predicting HDL-C in the CETP locus, we found that HDL-C was not associated with risk of AD (P >.7). Discussion: Our study does not support the role of HDL-C on risk of AD through HDL-C altered by CETP. This study does not rule out other mechanisms by which HDL-C affects risk of AD.