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Background: We examined the associations between germline variants and breast cancer mortality using a large meta-analysis of women of European ancestry. Methods: Meta-analyses included summary estimates based on Cox models of twelve datasets using ~10.4 million variants for 96,661 women with breast cancer and 7697 events (breast cancer-specific deaths). Oestrogen receptor (ER)-specific analyses were based on 64,171 ER-positive (4116) and 16,172 ER-negative (2125) patients. We evaluated the probability of a signal to be a true positive using the Bayesian false discovery probability (BFDP). Results: We did not find any variant associated with breast cancer-specific mortality at P < 5 × 10 −8 . For ER-positive disease, the most significantly associated variant was chr7:rs4717568 (BFDP = 7%, P = 1.28 × 10 −7 , hazard ratio [HR] = 0.88, 95% confidence interval [CI] = 0.84–0.92); the closest gene is AUTS2. For ER-negative disease, the most significant variant was chr7:rs67918676 (BFDP = 11%, P = 1.38 × 10 −7 , HR = 1.27, 95% CI = 1.16–1.39); located within a long intergenic non-coding RNA gene (AC004009.3), close to the HOXA gene cluster. Conclusions: We uncovered germline variants on chromosome 7 at BFDP < 15% close to genes for which there is biological evidence related to breast cancer outcome. However, the paucity of variants associated with mortality at genome-wide significance underpins the challenge in providing genetic-based individualised prognostic information for breast cancer patients.
Genome-wide association study of germline variants and breast cancer-specific mortality
Escala-Garcia M.;Guo Q.;Dork T.;Canisius S.;Keeman R.;Dennis J.;Beesley J.;Lecarpentier J.;Bolla M. K.;Wang Q.;Abraham J.;Andrulis I. L.;Anton-Culver H.;Arndt V.;Auer P. L.;Beckmann M. W.;Behrens S.;Benitez J.;Bermisheva M.;Bernstein L.;Blomqvist C.;Boeckx B.;Bojesen S. E.;Bonanni B.;Borresen-Dale A. -L.;Brauch H.;Brenner H.;Brentnall A.;Brinton L.;Broberg P.;Brock I. W.;Brucker S. Y.;Burwinkel B.;Caldas C.;Caldes T.;Campa D.;Canzian F.;Carracedo A.;Carter B. D.;Castelao J. E.;Chang-Claude J.;Chanock S. J.;Chenevix-Trench G.;Cheng T. -Y. D.;Chin S. -F.;Clarke C. L.;Cordina-Duverger E.;Couch F. J.;Cox D. G.;Cox A.;Cross S. S.;Czene K.;Daly M. B.;Devilee P.;Dunn J. A.;Dunning A. M.;Durcan L.;Dwek M.;Earl H. M.;Ekici A. B.;Eliassen A. H.;Ellberg C.;Engel C.;Eriksson M.;Evans D. G.;Figueroa J.;Flesch-Janys D.;Flyger H.;Gabrielson M.;Gago-Dominguez M.;Galle E.;Gapstur S. M.;Garcia-Closas M.;Garcia-Saenz J. A.;Gaudet M. M.;George A.;Georgoulias V.;Giles G. G.;Glendon G.;Goldgar D. E.;Gonzalez-Neira A.;Alnaes G. I. G.;Grip M.;Guenel P.;Haeberle L.;Hahnen E.;Haiman C. A.;Hakansson N.;Hall P.;Hamann U.;Hankinson S.;Harkness E. F.;Harrington P. A.;Hart S. N.;Hartikainen J. M.;Hein A.;Hillemanns P.;Hiller L.;Holleczek B.;Hollestelle A.;Hooning M. J.;Hoover R. N.;Hopper J. L.;Howell A.;Huang G.;Humphreys K.;Hunter D. J.;Janni W.;John E. M.;Jones M. E.;Jukkola-Vuorinen A.;Jung A.;Kaaks R.;Kabisch M.;Kaczmarek K.;Kerin M. J.;Khan S.;Khusnutdinova E.;Kiiski J. I.;Kitahara C. M.;Knight J. A.;Ko Y. -D.;Koppert L. B.;Kosma V. -M.;Kraft P.;Kristensen V. N.;Kruger U.;Kuhl T.;Lambrechts D.;Le Marchand L.;Lee E.;Lejbkowicz F.;Li L.;Lindblom A.;Lindstrom S.;Linet M.;Lissowska J.;Lo W. -Y.;Loibl S.;Lubinski J.;Lux M. P.;MacInnis R. J.;Maierthaler M.;Maishman T.;Makalic E.;Mannermaa A.;Manoochehri M.;Manoukian S.;Margolin S.;Martinez M. E.;Mavroudis D.;McLean C.;Meindl A.;Middha P.;Miller N.;Milne R. L.;Moreno F.;Mulligan A. M.;Mulot C.;Nassir R.;Neuhausen S. L.;Newman W. T.;Nielsen S. F.;Nordestgaard B. G.;Norman A.;Olsson H.;Orr N.;Pankratz V. S.;Park-Simon T. -W.;Perez J. I. A.;Perez-Barrios C.;Peterlongo P.;Petridis C.;Pinchev M.;Prajzendanc K.;Prentice R.;Presneau N.;Prokofieva D.;Pylkas K.;Rack B.;Radice P.;Ramachandran D.;Rennert G.;Rennert H. S.;Rhenius V.;Romero A.;Roylance R.;Saloustros E.;Sawyer E. J.;Schmidt D. F.;Schmutzler R. K.;Schneeweiss A.;Schoemaker M. J.;Schumacher F.;Schwentner L.;Scott R. J.;Scott C.;Seynaeve C.;Shah M.;Simard J.;Smeets A.;Sohn C.;Southey M. C.;Swerdlow A. J.;Talhouk A.;Tamimi R. M.;Tapper W. J.;Teixeira M. R.;Tengstrom M.;Terry M. B.;Thone K.;Tollenaar R. A. E. M.;Tomlinson I.;Torres D.;Truong T.;Turman C.;Turnbull C.;Ulmer H. -U.;Untch M.;Vachon C.;van Asperen C. J.;van den Ouweland A. M. W.;van Veen E. M.;Wendt C.;Whittemore A. S.;Willett W.;Winqvist R.;Wolk A.;Yang X. R.;Zhang Y.;Easton D. F.;Fasching P. A.;Nevanlinna H.;Eccles D. M.;Pharoah P. D. P.;Schmidt M. K.
2019-01-01
Abstract
Background: We examined the associations between germline variants and breast cancer mortality using a large meta-analysis of women of European ancestry. Methods: Meta-analyses included summary estimates based on Cox models of twelve datasets using ~10.4 million variants for 96,661 women with breast cancer and 7697 events (breast cancer-specific deaths). Oestrogen receptor (ER)-specific analyses were based on 64,171 ER-positive (4116) and 16,172 ER-negative (2125) patients. We evaluated the probability of a signal to be a true positive using the Bayesian false discovery probability (BFDP). Results: We did not find any variant associated with breast cancer-specific mortality at P < 5 × 10 −8 . For ER-positive disease, the most significantly associated variant was chr7:rs4717568 (BFDP = 7%, P = 1.28 × 10 −7 , hazard ratio [HR] = 0.88, 95% confidence interval [CI] = 0.84–0.92); the closest gene is AUTS2. For ER-negative disease, the most significant variant was chr7:rs67918676 (BFDP = 11%, P = 1.38 × 10 −7 , HR = 1.27, 95% CI = 1.16–1.39); located within a long intergenic non-coding RNA gene (AC004009.3), close to the HOXA gene cluster. Conclusions: We uncovered germline variants on chromosome 7 at BFDP < 15% close to genes for which there is biological evidence related to breast cancer outcome. However, the paucity of variants associated with mortality at genome-wide significance underpins the challenge in providing genetic-based individualised prognostic information for breast cancer patients.
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11568/997811
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La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
